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        《Nature》: CAR-T療法全球市場分析
        2018-02-09
          2017年是腫瘤學里程碑式的一年。FDA批準了兩種靶向CD19的嵌合抗原受體細胞(CAR-T)療法,來自諾華的tisagenlecleucel-T(Kymriah),以及Kite/吉利德的axicabtageneciloleucel(Yescarta)。CAR-T療法在某些血液腫瘤中具有顯著的療效,并預示著腫瘤治療模式的變革。
          CAR-T的開創性
          CAR-T療法是利用白細胞分離術收集患者的T細胞,然后在體外進行T細胞活化、轉導含有CAR的病毒載體、CAR-T細胞的擴增及回輸患者體內。CAR是由抗體衍生的片段組成,可識別、結合并促進T細胞擴增的共刺激分子偶聯腫瘤抗原。
          Kymriah于2017年8月獲得FDA批準,用于治療復發或難治性(R/ R)B細胞急性淋巴細胞白血。ˋLL)的兒童和年輕成人(25歲以下)患者;趩伪跧I期臨床階段(ELIANA)試驗的結果,Kymriah在FDA以優先審查中接受生物制劑許可申請(BLA)后不到6個月,就獲得了批準。注射后3個月內,83%的患者實現完全緩解(CR)或不完全血液計數恢復(CRi)的CR。如今,FDA已授予Kymriah治療復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者上市申請優先審評資格,EMA也決定加速評估Kymriah的適應癥:兒童、青年和成人的r/r B細胞ALL和不適合自體干細胞移植的r/r DLBCL。此外,該藥物還將進行濾泡淋巴瘤(FL),二線治療DLBCL,慢性淋巴細胞白血。–LL)和多發性骨髓瘤(MM)等適應癥的評估。
          第二款CAR-T細胞療法Yescarta于2017年10月獲得FDA批準,比預期審核日期提前1個月。該療法用于治療對前期至少兩種其他治療反應效果差或治療后復發的大B細胞淋巴瘤(包括DLBCL和其他侵襲性NHL亞型)的成年人,并且正在歐洲接受此類適應癥的審查。FDA批準Yescarta基于單臂階段II(ZUMA-1)試驗。在最新的分析中,總緩解率(ORR)為82%,其中CR率為58%。Yescarta在成人復發或難B細胞ALL中顯示了積極的早期數據。套細胞淋巴瘤(MCL)、惰性淋巴瘤亞型、濾泡淋巴瘤(FL)等多個關鍵臨床試驗正在進行中。
          Kymriah和Yescarta都可用通過一個包括風險評估緩解策略的限制性計劃來解決嚴重并危及生命的副作用包括細胞因子釋放綜合癥(CRS)和神經毒性。FDA還要求進行上市后研究來評估繼發性惡性腫瘤的長期安全性和風險。
          CAR-T產品管線
          全球CAR-T管線正在迅速擴張,方向主要包括提高安全性的治療方式、針對新抗原(包括實體腫瘤抗原)的療法及通用型CAR-T療法(見表1)。


        表1 處于在I / II期的CAR-T療法

          Juno發布的Ⅰ期(TRANSCEND)數據為靶向CD19的CAR-T細胞藥物(JCAR017)治療DLBCL,顯示出較好的治療效果(3個月ORR為74%,CR為68%;6個月ORR和CR均為50%)以及可控的副作用(3級或更高的CRS和神經毒性依次為1%和14%)。這使其成為Kymriah和Yescarta在本適應癥中的重要競爭者,預計于今年遞交上市申請。
        Juno的JCAR015在2016年因出現5個與治療有關的死亡(腦水腫)事件而被叫停。其他正在開發以CD19為靶點的CAR-T細胞療法,包括Cellectis / Pfizer公司的通用型CAR-T療法UCART19。

          B細胞成熟抗原(B Cell Maturation Antigen,BCMA)幾乎存在于所有多發性骨髓瘤患者(MM)的漿細胞表面,因此對于MM的免疫治療是一個很有潛力的靶標。不過目前該適應癥積累的數據較小,但bb2121(Bluebird bio / Celgene)在治療復發難治性MM患者9個月后產生了令人印象深刻的ORR(94%)和CR(56%)以及較輕和可控的毒性; LCAR-B38M(南京傳奇生物科技)也顯示了同樣的高效。bb2121目前正在進行關鍵的Ⅱ期臨床試驗,已被FDA授予突破性療法,并于2017年11月獲得EMA頒發的Priority Medicines(PRIME)認證。同時,Gilead(KITE-585)和Autolus(AUTO2)公司的相同靶點藥物也在進行臨床試驗。
          CD123廣泛表達于血液系統惡性腫瘤,包括急性髓細胞白血。ˋML)。靶向CD123的CAR-T有MB-102(Mustang Bio)和UCART123(Cellectis),均正在進行復發難治性急性髓細胞白血病(AML)和母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤(BPDCN)的I期臨床試驗。與其他公司不同,Cellectis正在開發異體CAR T細胞療法,即使用健康供體T細胞進行工程改造,以避免移植物抗宿主疾病的發生。異體通用型CAR-T療法潛在的優勢包括改進的可用性、制造一致性、效率和成本效益。
          雖然FDA對出現患者死亡的UCART123 I期臨床試驗進行了臨床控制,但隨著試驗方案的修訂(包括更低劑量的UCART123)的解除,暫緩治療被擱置。Cellectis也正在開發針對CD19、CD22、CD38和CS1的異基因CAR-T細胞療法。
          基因開關
          一些公司正在利用基因開關提高CAR-T療法的安全性。Ziopharm Oncology正在開發靶向CD33的CAR-T細胞治療,其中CAR的表達可以被小分子關閉;難治復發性AML的I期試驗正在進行中。BPX601(Bellicum制藥公司)的靶點是前列腺干細胞抗原(PSCA),并正在進行PSCA陽性不可切除的胰腺癌的I臨床,其中的CAR僅在PSCA和小分子結合時啟動并激活。雙特異性AUTO2(Autolus)可以同時靶向BCMA抗原和跨膜激活劑和CAML耦合體(TACI)(TACI),其安全開關(RQR8)可誘導利妥昔單抗(MabThera; Genentech)觸發CAR-T細胞死亡。
          實體瘤
          許多開發商正在實現腫瘤靶點的多樣化。由于抗原異質性、難以穿透的基質、免疫抑制性以及腫瘤微環境的存在而造成了巨大挑戰。為了提高腫瘤微環境中的免疫應答,Juno開發了針對特異性表達在卵巢癌細胞表面的MUC16靶點的JCAR020合并白細胞介素-12以刺激T細胞。目前,很少有數據支持CAR -T療法在實體瘤中的應用,其治療潛力仍然未知。靶向多種抗原(例如,AU105; Aurora BioPharma)、將CAR-T細胞療法與其他藥物組合或是治療實體瘤的最具潛力的療法。
          CAR-T市場分析
          Kymriah(475,000美元)和Yescarta(373,000美元)的定價間接提高了腫瘤治療的價格上限。


        圖1 2026年復發或難治性血液系統惡性腫瘤市場份額對比(美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國六大主要市場預測)

          根據Nature統計,血液惡性腫瘤藥物市場規模最大的5個適應癥依次是復發難治性NHL(DLBCL,FL,MCL和CLL)和MM,累計將超過200億美元,其中CAR-T療法約占11億美元,主要是來自兒童和年輕成人ALL患者(44%)及DLBCL患者(46%)的貢獻;谠缙贘CAR017在治療DLBCL方面的早期數據,比Kymriah和Yescarta具有更優的功效和安全性或使其在該疾病領域占有更高的份額。Yescarta和Kymriah則將在MCL和FL方面具有先發優勢,bb2121或只能作為復發難治性MM的四線療法,市場預計不會太大。
          CAR-T療法會被用于嘗試了多種療法無效的病情嚴重患者身上,因此適用人群受限。該篇文章預計CAR-T在ALL和NHL中作為三線療法,在MM中作為四線療法,其他領域可能是末線療法。同時安全問題也將限制其使用,特別是對于Kymriah和Yescarta。
          不過,CAR-T細胞療法的發展仍處于起步階段,它的商業潛力,特別是通用型CAR-T療法和針對實體瘤的CAR-T療法,市場前景仍然存在不確定性。

         
         
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